Året er 1893. Maleren Carl Rasmussen er på vej til Grønland. Han er i en dyb kunstnerisk krise, og nu drager han ud for at genfinde den tabte inspiration. Men rejsen langs den grønlandske vestkyst udvikler sig til et skånselsløst selvopgør. I en årrække har han boet i Marstal og givet en række idealiserede skildringer af søfartsbyens liv. Han har været et åndeligt centrum i byen, men også følt sig stadig mere udenfor.

Sidste rejse er ikke blot en roman om en kunstners splittelse mellem ideal og virkelighed, men også om et menneskes kamp for at høre til i et fællesskab, han ikke forstår, om kløften mellem pligt og kærlighed og nødvendigheden af et opbrud. Det er historien om et menneske, hvis livsgrundlag smuldrer under presset fra en ny tid, der river alt det bort, han har troet på. Hvor fører den sidste rejse hen?