George og Lennie er et umage makkerpar, når det kommer til stykker. George er den lille, men intelligente mand, mens  Lennie er den store, stærke og lidt mindre intelligente. I "Mus og mænd" følger vi deres vandren fra ranch til ranch under Den Store Depression, som fandt sted i 1930'erne. Vi befinder os i Californien, hvor der er langt mellem jobsene og kort mellem de mennesker, som leder med lys og lygte efter et sted, hvor de kan være til nytte. 

"Mus og mænd" er en rørende, men stadig mandig og rå.