Da alvorligt syge kræftpatienter blive raske efter at være blevet bidt af flager mus i Sydamerika, begynder den amerikanske regering et hemmeligt eksperiment på dødsdømte fanger for at undersøge, om flagermusenes vira kan kurere sygdomme - eller bruges til at skabe en genetisk perfekt soldat. Men eksperimentet slår grueligt fejl, og pludselig er hele verden drastisk forandret.
 Efter civilisationens kollaps i "Den første" lykkes det to mennesker at flygte i sikkerhed: Den godhjertede, men skyldbetyngede FBI-agent Brad Wolgast og den 6-årige forældreløse Amy Harper Bellafonte, der var en del af det fejlslagne projekt. Wolgast er fast besluttet på at beskytte Amy, hvad det end måtte koste ham. Men Amys historie er langt fra slut.